学术经纬报道
今天，顶尖学术期刊《自然》在线发表了一项关于癌症的重要发现。斯坦福大学（Stanford University）与加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的一支联合团队指出，一类奇怪的 DNA，可能是癌症难治的关键。
相信我们的读者朋友们都知道 DNA 的名字。作为遗传信息的载体，DNA 上编码了生命的蓝图。在一个典型的人类细胞里，都有 23 对由 DNA 和蛋白质组成的染色体，它们的平均大小虽然只有 6 微米，只能在显微镜下看到它们的模样。但如果把一个细胞里的 DNA 拉直，头尾相连，那么总长度就可以接近 2 米！而如果把人体内所有细胞里的 DNA 拼接在一起，总长度更是太阳系直径的两倍！
而生命的精妙之处则在于，虽然 DNA 里有着如此浩瀚的遗传信息，每一条基因的表达，却都受到了精确的调控。在人类和其他真核生物里，通常情况下，DNA 都会紧紧缠绕在一种叫做“组蛋白八聚体”的结构上。等到需要使用某段 DNA 的遗传信息时，这些紧紧缠绕的 DNA 才会松开。从某种程度上讲，这有点类似我们古代的“竹简”。平时它都被折叠起来，只有在被阅读时才会被展开。
但科学家们发现，癌细胞里的 DNA，看起来有些不一样。
2014 年，发表在《科学》杂志上的一篇论文发现，癌细胞里存在一种叫做“染色体外 DNA”（extrachromosomal DNA，缩写是 ecDNA）的特殊 DNA。顾名思义，它并不像传统的 DNA 那样被压缩在染色体中。而且，这种 DNA 能让癌细胞发生快速变异，与癌症治疗的耐药性有关。2017 年，在《自然》杂志上，研究人员们又发现，带有致癌基因的 ecDNA，其出现的频率要比预期高出非常多！在健康的人类细胞里，几乎看不到它们的痕迹。而在将近一半的人类癌症里，都可以观察到 ecDNA。
而在这项研究里，利用超结构成像技术、光学测绘、以及全基因组测序分析，科学家们对 ecDNA 有了进一步的认识。
使用扫描电子显微镜，我们在癌细胞里看到了染色体 DNA（蓝色箭头）和 ecDNA（橙色箭头）（图片来源：Image courtesy of Paul Mischel, UC San Diego）
具体来看，科学家们指出，ecDNA 是一种特殊的环状结构，看起来有点像细菌里的质粒 DNA。而结构上的分析则表明，这类独立于染色体存在的环状 DNA，在表达上并不怎么受限，而是很容易就启动转录和表达的程序。不幸的是，在这些 DNA 上，往往都是一些致癌基因。因此，癌细胞能够熟练地使用 ecDNA，启动大量致癌基因，帮助它们快速生长，并对环境快速做出反应，产生耐药性。
更可怕的是，当癌细胞发生分裂时，这些 ecDNA 并不像染色体那样，会被平均分配。相反，一个子细胞里，可能获得大量的 ecDNA，而它上头可能全是致癌的基因。这样的细胞也会更具危害。2017 年，顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上的一项研究也证实，在非小细胞肺癌患者中，癌细胞的突变数量是多是少，并不会影响患者的预后。相反，基因拷贝数变化越多的患者，癌症就越难治，他们的预后也就越差。
“这是一个颠覆性的发现。癌细胞 ecDNA 与普通 DNA 的形状不一样，这个发现有非常重要的潜在价值。它不但能帮助我们理解癌症的生物学，也会对临床带来影响，”本研究的通讯作者之一 Paul S. Mischel 教授说道：“通过表明 ecDNA 是一种环状结构，并且揭露它的表观遗传学结构，我们发现了非常重要的信息。它让我们更好地了解癌细胞里已遭破坏的基因组和表观遗传学组，为其 3D 结构带来了新的洞见。这在结构基础上让我们理解为何一些特定的癌细胞如此具有侵袭性。”
总结来看，过去的科学家们往往专注于哪些基因与癌症相关。现在我们知道，这些基因的位置也同样重要。值得一提的是，就在 2 个月前，一家名为 Boundless Bio 的生物技术公司获得了 4600 万美元的融资，想要抑制癌细胞内 ecDNA 的产生和代谢，其共同创始人 Howard Y. Chang 教授也是这项《自然》研究的通讯作者之一。在融资的新闻稿中，他们信心满满地指出，靶向 ecDNA 的创新疗法将会是化疗、靶向疗法、免疫疗法后，癌症治疗的第四次革命。他们能否兑现诺言？让我们拭目以待。
