依稀是初中时节，那个非主流的年代，有一句酸话叫“7 年之后，人的细胞会完成一次完整的更替，你已经是一个全新的你了。”
咳咳，这个“7 年”的出处奇点糕不得而知，反正这句话，是万万没有道理的。
不同组织和器官的细胞生命周期不同，某些细胞长寿如神经元和心肌细胞，在生命之初形成，全程陪同人类生老病死。（关于神经元能否再生这个问题，欢迎点击查看奇点糕为您带来的科研界反转大戏）
但是，身体的秘密，远不止已知的那么简单。
索尔克生物研究所的 Martin W. Hetzer 教授和其团队的研究成果告诉我们，在我们的身体中，除了神经元和心肌细胞，竟然还有其他细胞“长生不老”！
负责解毒的肝脏，大部分细胞都是老古董；和糖尿病息息相关的胰腺，分泌胰岛素的β细胞很多都停止更新，同时也有一部分保持分裂。研究发表在《细胞·代谢》上[1]。
说白了，我们身体的组织中存在着比想象中更多的年龄嵌合体，一半十八一半八十，也不仅仅是科幻场景。
通讯作者 Martin W. Hetzer 教授，图源：salk.edu
研究细胞寿命这个事，从未停止，但是也没怎么得到过特别明确的结果。神经元和心肌细胞这样的长寿细胞，在整个生命过程这种几乎不会更新，一直努力工作不退休，工龄几乎和人类寿命一样漫长[2]。它们是如何在几十年甚至一百多年的时间里维持功能完整和蛋白质稳态的，一直是科学家们想要搞清楚的问题。
想要更好地观察细胞形态功能，最好的办法当然就是，成像。在这项研究中，研究人员用 15N 标记小鼠细胞和蛋白质，使用多同位素质谱成像（MIMS）和扫描电子显微镜（SEM），将被标记的核酸和蛋白质变得可视化，从而量化不同细胞和组织中被标记的核酸和蛋白质含量。
实验过程和结果一览
参与实验的小鼠的父母，在怀孕前后的饲料都以 15N 为基础，所以在小鼠断奶之前，它是完全被 15N 标记的。在小鼠断奶之后，一部分小鼠继续接受 15N 饲料，另一部分小鼠换为正常的 14N 饲料。更换饲料的这部分小鼠之后的新生细胞，就是以 14N 为原料，这样，就可以通过小鼠细胞中的 15N/14N 比例来判断细胞的年龄。
一切准备就绪，研究人员打算先用神经元来试个水。
更换饲料 6 个月后，研究人员对小鼠中枢神经系统不同区域的神经元 15N 水平进行了测定。和预期的一样，所有神经元细胞核中都保留了明显的 15N，15N/14N 的比例大约是自然比值的5-19 倍。研究人员决定以此为标准，即15N/14N 的比例达到自然比值 5.5 倍，就判定这个细胞为老龄细胞。
小鼠神经系统成像，绿色表示 15N 信号较弱，紫红色表示 15N 信号最强
然而，就是在研究人员决定拿来试水的神经系统，利用新技术，竟然也有点意外收获。研究人员发现，小鼠的皮质层内皮细胞竟然也是“祖宗辈儿”的老龄细胞，和神经元的年龄差不多大！直到小鼠更换饲料 26 个月，依然可以观察到小鼠皮质层内皮细胞中保留了 15N，血管周围的成纤维细胞和少突胶质细胞的 15N//14N 比例达到了自然值的 20 倍。
也就是说，大脑中年龄嵌合的组织远比我们想象得多，不仅神经元，血管内皮细胞和周围成纤维细胞等的寿命都超出了预期。
反正震惊的大幕已经拉开，技术是现成的，只看了神经系统有点亏，别的组织也看一眼吧。
更换饲料 6 个月和 18 个月后的肝细胞新老细胞比例，灰色为老龄细胞，白色为新细胞
肝脏的再生能力在圈里可是有赫赫威名的。在组织损伤之后，肝细胞及时分裂再生，维持功能[3]。但是，谁能想到，健康小鼠的大多数肝细胞和神经元一样古老呢？更换饲料 6 个月和 18 个月后，小鼠的中央静脉、门静脉和毛细血管附近的老龄肝细胞比例达到了 90% 以上。
接下来看看胰腺。分泌腺有多重要，看看奇点糕写过多少糖尿病的相关文章，就可以深刻感受到了。研究人员发现，分泌胰高血糖素和胰岛素的α细胞和β细胞都含有大量的 15N（70% 以上），将近1/4 的细胞年龄和神经元类似，属于元老级细胞。但同时，β细胞也没有停止更新，研究人员依然可以观察到未成熟的胰岛β细胞。
胰腺中的老细胞（粉色箭头）和新细胞（白色箭头）
而且，不仅细胞是年龄嵌合体，细胞里的蛋白质也是。研究人员发现，老龄β细胞内的蛋白质，有和神经元一样衰老的，也有新生的。
总之，研究人员最后提出了这样的假设：其实年龄嵌合就是成年人组织的一个共有特征吧？其实一点都不稀有吧？
感谢这项新的可视化技术，我们好像又离身体的秘密更近了一步。同时，独特的年龄嵌合结构将为细胞功能维持和修复机制提供更多的新思路，一些衰老相关的疾病，也一定会出现新的相关解决方向。
编辑：神叨叨
头图来源：jstor.org
本文作者：王雪宁
参考文献：
[1] e Drigo R A, Lev-Ram V, Tyagi S, et al. Age Mosaicism across Multiple Scales in Adult Tissues[J]. Cell metabolism, 2019. DOI:10.1016/j.cmet.2019.05.010
[2] De Anda F C, Madabhushi R, Rei D, et al. Cortical neurons gradually attain a post-mitotic state[J]. Cell Research, 2016, 26(9): 1033-1047. DOI:10.1038/cr.2016.76
[3] Malato Y, Naqvi S, Schurmann N, et al. Fate tracing of mature hepatocytes in mouse liver homeostasis and regeneration[J]. Journal of Clinical Investigation, 2011, 121(12): 4850-4860. DOI:10.1172/JCI59261
