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最近，“感冒病毒要攻克所有癌症”的消息受到广泛关注。这条消息源自《临床癌症研究》期刊的一项新发现。这项研究确实利用感冒病毒消灭了 1 名膀胱癌患者体内全部的癌细胞，但这并不意味着感冒病毒成为了所有癌症的克星。其实，该病毒背后还有着一个特殊的名字——溶瘤病毒。基于这类溶瘤病毒的疗法已发展多年，目前大多数仍处于临床试验。溶瘤疗法让人类看到了攻克癌症的希望，不过，现在我们仍需耐心等待破晓的那一刻。
撰文：杨心舟，来源：环球科学
最近发表在《临床癌症研究》上的研究，再次展示了自然界的相互克制：被视为最棘手、消灭不尽的癌细胞，在一种会引起感冒的病毒攻势下迅速被消灭，并且不会卷土重来。在临床试验中，15 名非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者接受 CVA21 病毒干预治疗后，所有患者体内的癌细胞都处于持续被消灭的状态，而一名病患体内甚至检测不到任何癌细胞了。
以毒攻毒消灭癌症
非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）是最常见的膀胱癌类型。目前，医学上针对 NMIBC 的主要治疗手段有两种，经尿道膀胱切除术和卡介苗联合免疫疗法，前者肿瘤复发率在 50%~70%，并且在术后2~5 年内肿瘤增长率会保持在 20% 左右。后者由于是活菌疫苗，在三分之一的 NMIBC 病人中会产生严重副作用。
但《临床癌症研究》上的最新研究将CVA21病毒引入了 NMIBC 治疗中，CVA21 是柯萨奇病毒（coxsackievirus）的一种亚型，而柯萨奇病毒属于最常见和广泛分布的一种人类病原体——肠病毒家族。该家族中大部分病毒都是通过粪口途径进行传播、感染，病人往往会伴有咳嗽、鼻塞、发热等感冒症状，严重的还可能会引起病毒性脑炎。
显微镜下的柯萨奇病毒。图片来源：Wikipedia
CVA21 主要是通过结合细胞的某些蛋白发挥作用，其中最关键的也就是细胞内粘连分子-1（ICAM-1）和衰变加速因子（DAF），而恰巧这两种分子都会在某些类型的癌细胞表面大量表达。因此，CVA21 可以通过识别这两种分子，选择性地进入癌细胞内复制，最终破坏癌细胞释放出大量子代病毒。CVA21 会反复执行这个过程，直到癌细胞都被消灭干净为止。而癌细胞在死亡过程中，释放的大量蛋白也会激起强烈的免疫反应，促使免疫细胞的聚集，加速肿瘤的死亡。可以说，用病毒来攻击癌细胞是一举两得的事情。
英国萨里大学的 Hardev S. Pandha 在去年的研究中已经发现，在低剂量的化疗药物 mitomycin C 条件下，可以调节膀胱癌细胞表面 ICAM-1 的表达量，从而让它们对 CVA21 产生易感性。之后在加入 CVA21 的情况下，会引起持久性的免疫反应，使癌细胞死于免疫系统和病毒的联合攻势下。
时隔一年，Pandha 将这项研究提上了临床试验，他选取了 15 名被诊断为 NMIBC 的患者，并在他们手术前一个星期用导管往膀胱中灌注了 CVA21。在手术后，Pandha 取下了患者的肿瘤组织块进行观察，他发现病毒只会聚集在癌细胞中，并且完全不会与周围正常的组织相接触。这些聚集在癌细胞中的病毒会不断复制，最终破坏癌细胞释放出大量子代病毒。
在病理切片中，病毒只会聚集在癌细胞（tumor）中，而正常上皮组织（normal）中则没有病毒。
在长期观察中，Pandha 持续地在患者尿液中检测到了大量脱落的死亡癌细胞，这说明一旦这种病毒盯上了癌细胞，会持续将它们赶尽杀绝。此外，他们还发现一旦 CVA21 进入了患者膀胱，免疫细胞马上也跟着进入了这块区域，引起了“免疫热潮”，也就是说肿瘤会更容易地被免疫细胞识别和攻击。
无论是 CVA21 单独使用，还是和 mitomycin C 联用都展现出了良好的效果，并且不会有任何副作用。有几名患者可能因为导管介入，引起了局部的炎症反应，但这一点小伤与消灭癌细胞相比基本可以忽略不计了。
Pandha 在看到该结果之后也是信心大增，“CVA21 疗法对于膀胱癌研究来说，可能是革命性的进展，”他指出所有接受 CVA21 干预的病人的肿瘤负担全都下降，并且其中 1 名病人仅仅在接受治疗一周后，就已经完全找不到肿瘤的迹象。值得注意的是，Pandha 仅指的是 CVA21 和膀胱癌之间的联系，并没有指代感冒病毒和所有癌症。
仍待发展的潜力技术
溶瘤病毒疗法是近些年来科学家发现的一种新型肿瘤治疗手段，这些病毒对肿瘤有特异性的选择杀伤性，并且也会引起抗肿瘤的免疫反应，因此通过特定的基因改造就能够用于癌症治疗。许多制药公司也在研制各类型的工具病毒，包括疱疹病毒、痘病毒、腺病毒等，这些病毒通过改造后会降低原有的致病性，但是会格外青睐于攻击肿瘤，最终导致肿瘤细胞溶解而亡，这也是它们被统称为溶瘤病毒的原因。
也正是这篇论文的出现，这几日有消息认为“感冒病毒可以解救所有的癌症患者”，这一表述属于非常片面的说法。因为并不是所有溶瘤病毒都是感冒病毒，有些病毒在改造前的感染危害性甚至不亚于癌症。即使是论文中的柯萨奇病毒，其还能引起病毒性脑炎和手足口病等严重疾病。
另外，目前全球只有为数不多的溶瘤病毒药物获批上市，比如T-vec 在 2015 年被 FDA 批准用于首次手术后的复发黑色素瘤患者；Rigvir 在拉脱维亚获批治疗多种癌症，主要是黑色素瘤；而安柯瑞（重组人 5 型腺病毒注射液）在我国获批用于治疗原发灶、临床晚期、复发的头颈部肿瘤。
Amgen 公司生产的T-Vec 算是机制比较清晰的溶瘤病毒药物。图片来源：Amgen
而新论文使用的 CVA21，在制药界又被称作 Cavatak。其许多产品仍处于I期或 II 期临床试验中，不过根据其他研究的数据，Cavatak 同样在临床试验的黑色素瘤病人中有良好的效果。并且在与 PD-1 抑制剂联用的情况下，对非小细胞肺癌，前列腺癌同样有效，这些临床试验都展现了溶瘤病毒的广大应用前景。
天然克制的存在
目前，科学家对溶瘤病毒为什么只热衷于寄生癌细胞还并不完全清楚，但推测与癌细胞特殊的生存机制分不开。在正常细胞中，会有一套完整的信号通路来监测是否有病原体入侵，并且会激发相对应的免疫反应来杀灭被感染的细胞，防止病毒或细菌进一步传播。
癌细胞和免疫系统是势不两立的存在，癌细胞总是会想尽办法改变基因表达，避开免疫系统的追捕，这让它们得以疯狂地复制，生长。但自然界似乎没有无敌的存在，病毒也非常惧怕免疫系统，一旦癌细胞帮它们赶走了免疫系统，病毒就可以长驱直入了。不过，目前可以说溶瘤病毒占据癌细胞的机制并不完全清楚，而具体机制往往是推动疗法发展的重要制约因素，因为药物往往需要针对精确的靶点才能发挥作用。这一点上溶瘤病毒疗法还有一段路要走。
发表在《自然》上的一篇评论文章指出，溶瘤病毒疗法仍然需要非常谨慎对待。尤其是危险性较高的病毒需要有严格的生化防控措施，并且许多有免疫缺陷的癌症病人，并不适合溶瘤病毒疗法。因为，溶瘤病毒本质上还是需要依赖引起免疫反应来实现杀癌效果的，这也是其和一些免疫疗法联用会更有效的原因。
就像 Pandha 说的，“CVA21 走向实际应用还需要很多临床试验支撑，这也是我们下一步致力于完成的。”当然，溶瘤疗法也使我们看到了攻克癌症的希望，不过，现在我们仍需耐心等待破晓的那一刻。
原始论文：
