最近几年，“排毒”一词经常出现在健康相关的宣传报道中，虽然多数是以很荒唐的方式出现。
不过，从生命科学研究的角度来说，确实存在“排毒”的情况，2019 年 7 月 24 号在《自然》杂志刊登的题为“Meningeal lymphatic vessels at the skull base drain cerebrospinal fluid”的论文，主题就是“大脑是如何排毒的”。
什么？大脑还能排毒？先把我脑子里的水排一下谢谢！
让我用两篇《自然》文章告诉你，我没有在开玩笑：大脑也会产生“垃圾”，而且有专门的排毒设备和排毒流程。这一结果还为我们缓解和治疗阿尔兹海默症等退行性疾病，提供了新的思路。
Part.1
改写教科书的研究：大脑也有排毒系统
从生命科学的角度讲，“排毒”通常是指将身体产生的有毒有害的物质排出体外，其中最重要的“排毒”系统是淋巴系统。淋巴系统也是人体重要的防御功能系统，能帮助排出细胞的代谢废物，以及抵御各类致病因素攻击。
身体需要排毒，那么大脑是否也需要排毒呢？
答案是肯定的。
大脑也会产生各类“垃圾”，比如阿尔兹海默症患者大脑中的蛋白病斑、细胞碎片以及大分子等。
然而，大脑如何排毒一直没有研究能说清楚，最主要的原因是研究人员一直没有在大脑中发现淋巴系统，所以此前一直认为它是“不存在的”。直到四年前，来自弗吉尼亚大学医学院神经科学系的乔纳森·基普尼斯（Jonathan Kipnis）实验室发现大脑也具有淋巴系统，通过脑膜淋巴管（mLV）与免疫系统直接联结，我们才确认，脑膜淋巴管就是大脑的排毒系统。
这一发现，改写了数十年来教科书关于对于中枢神经系统和免疫系统的认识。该研究被发表在权威顶级期刊《自然》上。
图一 淋巴系统的传统认识示意图（左），新的淋巴系统示意图（右）。图片来源：University of Virginia Health System
Part.2
新研究聚焦大脑“排毒”的具体路径
在确认大脑存在淋巴系统，也就是脑膜淋巴管以后，这几年的研究主要集中在排毒的具体方式上，也就是大脑产生的“垃圾”是沿着什么样的路径被排出去的。
此前，研究人员已经发现从脑脊液到颈部淋巴结是一条排出“垃圾”的路径，但是已有的研究主要集中在背侧的脑膜淋巴管(dosal mLVs)，而且研究人员发现，沿着这条路径，“垃圾”并没有消失。
而我们对脑膜淋巴管的其他部分，比如外侧和基底的脑膜淋巴管(basal mLVs)则知之甚少。因此，未研究的这部分脑膜淋巴管更可能是负责清除大脑“垃圾”的枢纽。
今天发表在《自然》的文章证实了这个推测。该研究来自韩国科学技术院（KAIST）的 Gou Young Koh 实验室，研究人员详细观察了脑膜淋巴管的形态结构，并且运用实时监测技术，追踪了大脑“垃圾”的精确引流路径，此外还探究了衰老对基底脑膜淋巴管形态和功能的影响。
Part.3
“硬件设施”：基底脑膜淋巴管
不同的淋巴管所在的位置和功能不一样，形态特征也不同。因此，要想弄清楚脑脊液引流到淋巴系统的具体方式，首先需要了解脑膜淋巴管的精确空间位置和形态。
研究人员利用绿色荧光蛋白，让小鼠背侧和基底脑膜淋巴管的形态和位置得以显现。结果发现，虽然都是脑膜淋巴管，但这两者存在巨大的差异。
首先，背侧脑膜淋巴管直径小，血管不连续；而基底脑膜淋巴管的直径更大，有大量的突起血管分支，这些很钝的末端形似橡树叶，这种形态和传统经典的淋巴管非常相似。
其次，背侧脑膜淋巴管具有连续封闭的拉链形状的连接模式，形态不成熟；而基底脑膜淋巴管则相反，连接模式更像不连续的松散纽扣，和外周器官的淋巴管连接模式接近。
图2，沿着上齿状窦（SSS）和横窦（TS）的背侧脑膜淋巴管（左），沿着盐鳞窦（PSS）和乙窦（SS）的基底脑膜淋巴管。图片来源：参考文献3
外周淋巴管有两种类型，即微血管和收集型淋巴管。微血管型淋巴管缺少平滑肌细胞，连接像松散的纽扣，主要负责吸收液体和大分子。而收集型淋巴管由于被平滑肌细胞覆盖，并且具有紧密的拉链式连接，能够周期性地推进淋巴液，可以负责运输。
兼具这两者特征的淋巴管被称为预收集器，基底脑膜淋巴管就是这样的淋巴管。它的连接方式更像拉链，但是又缺少平滑肌细胞，所以被称为预收集脑膜淋巴管，这样的“硬件设施”使得它能够同时吸收和运输“富含”大脑“垃圾”的脑脊液。
Part.4
巧用技术——科学家看到大脑“排毒”的具体过程
要想弄清楚“垃圾”在大脑中的精确引流路径，最直接的方式就是直接观察这些“垃圾”在淋巴管中的运输过程。磁共振成像和立体荧光显微镜就提供了这样一种实时追踪成像的方式。
研究人员将显影剂或者大分子示踪剂注射到小脑延髓池中，它们会顺着淋巴流扩散，作用有点像《哈利·波特》里那张“活点地图”。通过实时监测显影剂或者示踪剂的信号，研究人员就可以追踪大脑产生的“垃圾”，并清楚地看到，它们是沿着什么样的路线前进，然后被吸收或清除的。
这两种追踪方式都提示，基底脑膜淋巴管才是脑脊液和脑组织间液大分子吸收和引流的主要区域，在大脑排出“垃圾”的过程中担任枢纽。而背侧脑膜淋巴管没有观察到示踪剂的信号。
图3，往大鼠小脑延髓池中注射显影剂，用于 MRI 成像，来评估脑脊液大分子的分布以及在淋巴管中的引流路径（左）。下图显示了信号密度在大脑不同区域随着时间的变化：对于显影剂，发现其信号扩散很快，在到达颈静脉孔之前，信号峰值很快出现在基底外流（basal outflow area），接着是颈淋巴管，而 SSS 没有检测到信号（图3），提示脑脊液主要通过基底淋巴外流。图片来源：参考文献3
Part.5
衰老会让大脑“排毒”能力变弱
为缓解和治疗大脑退行性疾病提供新思路
淋巴管具有很强的可塑性，但此前我们还没有研究过脑膜淋巴管的可塑性。
而我们知道，衰老和一些退行性疾病紧密相关。比如，衰老是阿尔兹海默症的主要风险因素。随着年龄增长，阿尔兹海默症患者大脑中的淀粉样沉淀会越来越严重，这些沉淀就是大脑垃圾的一种。
那么，这是不是意味着，衰老会让大脑“排毒”能力变弱呢？
科研人员先研究了衰老对脑膜淋巴管的形态和功能的影响。他们比较了年轻（3 月龄）和年老的小鼠（24-27 月龄）的脑膜淋巴管的形态（图4）。
图4，年轻和年老小鼠脑膜淋巴管的形态变化。图片来源：参考文献3
结果发现，和年轻的小鼠相比，年老的小鼠背侧脑膜淋巴管的直径和密度变化不大，但分支出现了退化。相反的，基底脑膜淋巴管尺寸变大，分支丰富，并且伴随着增生。淋巴管增生被认为是淋巴水肿时的一种补偿调节。
对于脑膜淋巴管而言，增生是否表明脑脊液的引流异常呢？
进一步的比较发现，在年老的小鼠中脑淋巴管瓣的形态发生变化，由年轻时的延长聚集状态变得分散，导致淋巴流变小。此外，在年老的小鼠中，预收集基底脑膜淋巴管的拉链型连接减少 40% 以上，而纽扣型连接增加了 1.6 倍，这些都提示我们，随着年龄增长，脑脊液大分子引流到颈部淋巴结的功能减弱，也就是说，大脑排出垃圾的功能在变弱。
值得注意的是，在年老的老鼠中，其他器官的淋巴管形态几乎没有改变，说明与衰老相关的脑膜淋巴管变化具有器官特异性。
进一步可以推断，衰老引起的脑膜淋巴管功能障碍，会引起大脑退行性病变。实际上，发现脑膜淋巴管的纳森·基普尼斯实验室去年就在《自然》杂志发文，他们发现，一旦脑膜淋巴管的运输受阻，就会加剧认知功能的衰退，容易引发一系列与衰老相关的大脑疾病。而如果刺激脑膜淋巴管，提高其运输水平，则可以增强小鼠的学习记忆能力。
图片来源：见水印
尽管这些实验是在健康小鼠模型上做的，但仍然让人十分兴奋。因为现在我们仍然没有搞清退行性疾病的病因，相关药物的研发也屡屡受挫，但这一领域不断出现的研究成果意味着，我们很有希望通过研发改善脑膜淋巴管功能的药物，促进大脑“排毒”，来缓解和治疗退行性疾病。
参考文献：
1. Louveau A, Smirnov I, Keyes TJ, et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature. 2015. doi:10.1038/nature14432
2. Da Mesquita S et al. Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer’s disease. Nature. 2018, doi: 10.1038/s41586-018-0368-8
3. https://www.nature.com/articles/s41586-019-1419-5
出品：科普中国
制作：蒋梦萍（中国科学院神经科学研究所）
监制：中国科学院计算机网络信息中心
