作者：代丝雨
生命是一张由数万个基因共同编织的网络。
打个比方，它就像一个有超多变量调控的方程，面对一般的小 bug，它也有自我调整能力，但漏洞一旦超过这个范围，就会导致整个程序的崩塌。
如何避免全盘崩溃？你可能想不到，最简单的答案竟然是，放慢运算速度。
图源 elife.org
近期《细胞》杂志上发布了一项颠覆认知的新研究[1]。来自美国西北大学的科学家们发现，降低果蝇的代谢水平竟然就可以避免某些突变表型的出现，甚至可以完全绕过致死突变的不利影响。
要知道，我们一直认为 microRNA 是发育中不可或缺的，但是这项研究发现，降低代谢竟然能让完全没有 microRNA 的果蝇正常发育到成虫！用通讯作者自己的话说，“这颠覆了我们所知的一切发育范式”。
研究者提出，这是由于基因网络内部的“反馈控制”。当新陈代谢减缓，机体就有了更多的时间去纠正错误。这些基因突变的果蝇在正常速度下发育，就会出现问题；当降低速度，虽然生长变慢了，但是发育完全正常。
研究者利用数学模型模拟了基因网络的多层调控。在降低 50% 代谢的情况下，数百个致死突变都无法发挥它们应有的“杀手本色”。
这有助于解释，为什么工厂里饲养的“速成鸡”会出现更多的发育问题，而热量限制又为什么与长寿有关。
再想得远一些，基因这种反馈调控，能够让机体适应更广泛的代谢条件。生命得以穿越进化史上环境不同的时期，反馈调控功不可没。
在不同的代谢和突变条件下，调控网络有波动
先来说说生命是如何开始的吧。
机体的发育是一系列复杂的事件，包括细胞分裂、生长、分化、运动、凋亡等等，这些事件在时空尺度上的有序性保证了各种功能的正常运转。说到底，各种不同的细胞都起源于祖细胞，它们的分化是由基因表达的变化驱动的。各种基因调控因子，比如说转录因子，依序被激活和抑制。它们之间的相互作用，够成了庞大恢弘的基因调控网络（GRN）。
总的来说，发育的秩序和速度是一个物种的固有属性，小孩子大多 1 岁左右开始学会说话走路就是这个道理。但是在某些外部环境条件的影响下，发育速度也会发生变化。比如，很多变温动物的发育都受到温度的影响。又比如，对包括人类在内的许多物种来说，饮食摄入也会影响到机体的生长速度和发育速度。
可见，基因调控网络是有“弹性”的。
只不过这张大网明显弹性有限。人类已经培育出了能够快速生长的肉鸡品种，但它们发育周期缩短的同时，也更常出现肌肉和骨骼的发育异常；部分人类和动物在发育早期因种种原因遭遇延迟，那么它们随后会代偿性地超速发育，这个过程往往与各种发育和生理缺陷相关。
图源 TED.com
我想你应该发现关键了——发育速度，或者说是，代谢。
其实早在 1915 年，摩尔根就发现了相关的现象。对，就是那个靠研究红眼果蝇拿了诺奖的摩尔根。他在论文中提到，限制果蝇的食物摄取，可以抑制某些基因突变表型的产生。遗憾的是，摩尔根虽然觉得这个现象很好玩，但却没有进行深入的研究。
好，接下来就是今天的正题了。代谢，到底能在什么程度上影响基因调控呢？
为了搞清楚这个问题，科学家们第一步是制作一个代谢降低的动物模型。他们瞄准了大脑内的胰岛素产生细胞（IPCs）。
IPCs 不表达，可以限制胰岛素样肽的合成和释放，减少葡萄糖消耗，同时降低 ATP 复合酶的水平，从整体上减少动物的代谢。
通过基因工程手段消融 IPCs 的果蝇，发育速度大约延迟了 70%，成虫虽然体型比较小，但是生理上是正常的。
左：正常果蝇右：IPCs 消融果蝇
在 IPC 缺失的基础上，科学家进一步敲除了果蝇的一个 microRNA，miR-7。miR-7 和果蝇眼部感光细胞的发育有关，按理说在 miR-7 缺陷的情况下，果蝇成虫会发生眼部畸形。
但奇怪的是，缺乏 IPC 带来的缓慢的新陈代谢，让 miR-7 缺陷似乎变得无关紧要了，果蝇们还是慢慢地发育出了完整的双眼复眼。
虽然基因缺陷，但代谢低也能正常发育（右）
研究者还尝试敲除了另外一个与果蝇刚毛表型有关的基因，结果也是类似的。一系列分析显示，IPC 消融抑制了基因突变的表型发育，这些突变基因主要是一些在转录、转录后修饰和翻译水平上抑制其他基因的基因。
看来代谢影响发育的秘密要落在这些“抑制基因”上了。
要搞就不如搞大一点。
科学家们决定把果蝇体内一整套抑制基因全搞掉。嗯，446 个 microRNA，一个也不要了。
这个操作起来倒也不是非常困难。因为所有 microRNA 的合成和功能都要涉及到两个关键基因，Dcr-1 和 Ago1。这俩基因任意缺失一个，那对果蝇来说就是致命的。
但在 IPC 消融面前，这个“致命”也不算什么了。
代谢降低后，果蝇发育几乎不受影响
科学家试图利用数学模型来模拟这个调控过程。
不得不说，基因调控网络中各个节点的相互作用实在是太复杂了，搞清楚每个特定的通路是不现实也没必要的，直接把目光放到动态变化上就好了。
科学家套用了数学理论中常用的控制理论，提出了“反馈控制”理论。
简单来说，这个调控网络的变化就是一个瞬时的输入/输出过程：某个刺激作为“输入”，激活相关的调控基因表达，“输出”蛋白；反过来，多个控制元件检测到蛋白水平的变化，同时、独立地在转录、转录后修饰、翻译等多个水平上抑制，保证这个“输入”只作用短短一瞬间。
整个网络应该和蛋白水平一样是瞬时波动的
反馈控制示意图
在这个基础上，再加上一定的容错空间，模型就建成了。
在这个模型中，随意去掉一个抑制基因，发育的错误率就会大大上升。但是当科学家调低了代谢，把 ATP 利用率降低 50% 后，少个抑制基因也并不会造成严重后果。
正常代谢（左），50% 代谢（右）
科学家还特意模拟了前面试验做过的 miR-7 突变，得出的数据显示突变与非突变情况下蛋白表达的动态轨迹的差异，基本可以通过降低代谢来抵消。
降低代谢蛋白表达动态几乎完全正常（右）
现在看来，多重抑制基因的存在就像是基因表达系统的缓冲。当代谢水平很高，机体想要快速长长长的时候，这些抑制基因就集体出动，尽量保障发育过程走在正规上；当代谢水平很低，抑制基因们就可以闲着，只派少数干活就行了。
这也算是面对复杂环境，冥冥之手给予的一条进化安全带吧。
编辑：神叨叨
参考资料：
[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30686-5#%20
