学术经纬报道
今日，最新一批《自然》论文如期上线。其中，我们看到有 3 篇论文都涉及了同一个话题，介绍了 RNA 剪接与癌症之间的关系。在今天的这篇文章中，药明康德内容团队也将与各位读者分享其中的内容。
意外的非编码 DNA
先来说说 RNA 剪接。在分子生物学中，这指的是在基因转录成 RNA 后，将内含子切除，将剩余的外显子拼接在一起的过程。只有通过正确的 RNA 剪接，才能形成正确的 mRNA。先前，人们找到了一种叫做 SF3B1 的蛋白质，并发现它在癌症中是最容易突变的 RNA 剪接因子。在第一项研究中，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）与福瑞德·哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）共同领导的一支团队探索了 SF3B1 的致病机理。
由于 SF3B1 对生成正常 RNA 的重要性，在研究中，科学家们招募了数百名患有不同癌症的病人，并寻找他们体内的 RNA 变异。在分析后，他们发现在 SF3B1 出现突变的患者体内，BRD9基因转录成的 RNA 出现了异常——在其序列中，出现了一段来自非编码 DNA 的序列。
额外多出一段序列后，BRD9编码的蛋白产物自然无法正常工作。研究人员们进一步发现，BRD9 是一种重要的抑癌蛋白。一旦它失去功能，就会导致葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma）、慢性淋巴细胞白血病、以及胰腺癌等疾病。
找到原因后，研究人员们利用 CRISPR 技术，对BRD9基因进行了编辑，防止它在 RNA 剪接的过程中出错；此外，他们也使用了反义核苷酸的方法，阻断非编码 DNA 的序列进入 mRNA。这两种方法都取得了很好的效果，能够抑制突变细胞的增殖，也能缩小小鼠体内的肿瘤体积。尽管这还处于极为早期的研发阶段，却给我们指明了一种潜在的治疗方案。
用 CRISPR 技术矫正错误的 RNA 剪接，可以缩小小鼠的肿瘤
“我们知道许多遗传突变会导致癌症。SF3B1 里的突变，也与许多癌症类型有很强的关联。但过去，我们不知道为什么 SF3B1 突变如此频繁，也不知道如何找到治疗方案，”本研究的通讯作者之一 Robert Bradley 教授说道：“由于测序技术、计算能力、以及 CRISPR 基因组工程学的突破，我们发现了 SF3B1 导致癌症的原因，也找到了潜在抑制肿瘤进展的方法。”
“暗物质”里的致癌突变
另外两项研究里，科学家们则在人类基因组的“暗物质”中找到了致癌突变。这里的暗物质，指的同样是 DNA 的“非编码区域”。
“非编码 DNA 占据了我们基因组的 98%。它不编码蛋白质，因此非常难以研究，也经常被人忽略，”其中一项研究的负责人 Lincoln Stein 教授说道：“通过仔细地分析这些区域，我们发现了一个 DNA 字母的变化，能够驱动许多种不同的癌症。”
具体来看，这两支研究团队找到的突变出现在一种叫做 U1-snRNA 的小核 RNA 上。在正常的情况下，U1-snRNA 的作用是通过碱基配对，识别5’ 剪接位点。出现突变后，原本的A-U 配对会错误地变成C-G 配对，形成全新的剪接产物。更糟糕的是，由于 U1-snRNA 参与到了许多 RNA 的剪接，大量基因都会受其影响。它不但会让抑癌基因失活，还会激活一些致癌基因！从临床上看，U1-snRNA 的突变与肝癌以及慢性淋巴细胞白血病也有着很强的关联性。
U1-snRNA 的二级结构，红点为经常突变的位点
“这些出乎我们预料的发现，揭露了靶向这些癌症的全新方法。要知道，这些癌症非常难治，有很高的死亡率。”另一项研究的负责人 Michael Taylor 教授补充道。
总结
这 3 项研究从 2 个不同的角度阐明了 RNA 剪接在癌症发病中的重要作用。如果 RNA 剪接机制出现问题，下游可能被影响的基因数量就可能很多。同样，如果能在源头矫正 RNA 剪接的问题，就可能带来全新的癌症治疗方案。这些研究告诉我们，在研究癌症时，仅仅聚焦在编码区域是不够的。在2% 的编码 DNA 序列外，还有 98% 的广阔天地等着我们去探索。
